Die HER2-gerichtete Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan ist bei Patienten mit nicht-brust- und nicht-gastrischen Krebsarten sehr vielversprechend.

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Ein HER2-gezieltes Antikörper-Wirkstoffkonjugat, Fam-Trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu), zeigte Anzeichen klinischer Aktivität bei mehreren nicht-brustfreien/nichtgastrischen Krebsarten, so die Ergebnisse einer Phase-I-Studie, die in Cancer Discovery, einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research, veröffentlicht wurden.

Der humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) ist ein Gen, das das Fortschreiten des Krebses fördern kann, wenn es mutiert ist oder in hohen Mengen exprimiert wird. Hohe Expressionsspiegel von HER2 wurden bei vielen verschiedenen Krebsarten beobachtet, darunter Brust-, Magen-, Lungen- und Darmkrebs. Mehrere HER2-gerichtete Therapien sind für die Behandlung von HER2-überexprimierendem Brustkrebs zugelassen, und eine dieser Therapien ist für Magenkrebs zugelassen.

“HER2-gerichtete Therapien haben sich bei Patientinnen mit Brust- und Magenkrebs als erfolgreich erwiesen; für Patienten mit anderen HER2-überexprimierenden oder HER2-mutierten bösartigen Tumoren gibt es jedoch keine zugelassenen HER2-gerichteten Therapien”, sagte Dr. Bob Li, medizinischer Onkologe am Memorial Sloan Kettering Cancer Center und leitender Autor der Studie. “Herkömmliche Therapien für diese anderen HER2-überexprimierenden Krebsarten haben in der Regel eine begrenzte Wirksamkeit und erhebliche Nebenwirkungen. Für diese Patienten werden dringend zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten benötigt”.

“Therapien, die auf HER2 abzielen, können selektiv auf HER2-überexprimierende oder HER2-mutierte Krebszellen gerichtet werden, was die Wirksamkeit verbessern und dazu beitragen könnte, die Toxizität zu verringern, die durch Off-Target-Effekte auf normale Zellen verursacht werden”, sagte Dr. Junji Tsurutani, medizinischer Onkologe am Advanced Cancer Translational Research Institute der Showa University in Tokio und Erstautor der Studie. Darüber hinaus haben die Fortschritte bei den diagnostischen Tests die Fähigkeit der Kliniker verbessert, den HER2-Status eines Tumors zu bestimmen, und damit die Population der Patienten erweitert, die von HER2-gerichteten Therapien profitieren könnten, erklärte Tsurutani.

In dieser Phase-I-Studie testeten Tsurutani, Li und Kollegen die Sicherheit und klinische Aktivität des HER2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd) bei Patienten mit mehreren verschiedenen fortgeschrittenen HER2-überexprimierenden oder HER2-mutierten soliden Tumoren. T-DXd kombiniert einen zytotoxischen Inhibitor der DNA-Replikation namens DXd mit einem gegen HER2 gerichteten Antikörper. Der Antikörper bindet selektiv an HER2-exprimierende Krebszellen, und DXd wird dann in die Zielzelle freigesetzt, wo seine hemmende Wirkung auf die DNA-Replikation zum Zelltod führt. DXd kann auch in benachbarte Krebszellen eindringen und diese abtöten, da es die Zellmembranen passieren kann. Im letzten Jahr veröffentlichte Ergebnisse zeigten eine vielversprechende Antitumor-Aktivität von T-DXd bei HER2-überexprimierendem Brust- und Magenkrebs. Im Dezember 2019 erhielt T-DXd von der US-Arzneimittelbehörde FDA eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die zuvor zwei oder mehr Behandlungen mit HER2-gerichteter Therapie in der metastasierenden Umgebung erhalten haben.

Die jüngste Publikation berichtet über Daten von 60 Patientinnen mit HER2-überexprimierenden nicht-brustfreien/nicht-maströsen soliden Tumoren und/oder HER2-mutierten soliden Tumoren. Von den 60 Patienten hatten 20 Darmkrebs, 18 hatten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), und 22 wurden als “andere” Krebsarten klassifiziert. Zu den “anderen” Krebsarten gehörten Speicheldrüsentumore (acht Patienten), Speiseröhrenkrebs (zwei Patienten), Endometriumkrebs (zwei Patienten), Gallenwegskrebs (zwei Patienten), Paget-Syndrom (zwei Patienten), Bauchspeicheldrüsenkrebs (eine Patientin), Gebärmutterhalskrebs (eine Patientin), extraskelettales myxoides Chondrosarkom (eine Patientin) und Dünndarm-Adenokarzinom (eine Patientin). Zusätzlich wurden zwei Fälle von HER2-mutativem Brustkrebs in diese Kategorie aufgenommen.

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Alle 60 Patientinnen wurden auf ihr Ansprechen hin untersucht. Die objektive Gesamtansprechrate betrug 28,3 Prozent mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 7,2 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 23,4 Monate. Die objektive Ansprechrate war bei NSCLC am höchsten, wobei 55,6 Prozent der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen (10 Teilansprachen) aufwiesen. Bei HER2-mutantem NSCLC betrug die objektive Ansprechrate 72,7 Prozent (8 Teilreaktionen). Die objektiven Ansprechraten für Darmkrebs und “andere” Krebsarten betrugen 5 Prozent (ein Teilansprechen) bzw. 27,3 Prozent (fünf Teilansprechen und ein vollständiges Ansprechen).

Die Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) war bei den verschiedenen Tumorarten ähnlich. Insgesamt erlebten 62,7 Prozent der Patienten eine TEAE des Grades 3 oder höher, und 30,5 Prozent erlebten schwere TEAEs. Die häufigsten TEAEs waren Anämie, verminderte Anzahl von Neutrophilen, weißen Blutkörperchen und Thrombozyten, verminderter Appetit, erhöhte Spiegel der Aspartat-Aminotransferase, die ein Biomarker für Leberschäden ist, fieberhafte Neutropenie und verminderte Natriumspiegel im Blut. Fünf Patienten hatten eine drogenbedingte interstitielle Lungenerkrankung. Bei fünf Patienten kam es zu einem unerwünschten Ereignis mit tödlichem Ausgang, von denen zwei

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