Hochgeschwindigkeitsmikroskop fängt flüchtige Gehirnsignale ein.

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Elektrische und chemische Signale blitzen ständig durch unser Gehirn, während wir uns durch die Welt bewegen, aber man bräuchte eine Hochgeschwindigkeitskamera und ein Fenster in das Gehirn, um ihre flüchtigen Wege zu erfassen.

An der Universität von Kalifornien in Berkeley haben Forscher jetzt eine solche Kamera gebaut: ein Mikroskop, das das Gehirn einer aufmerksamen Maus 1.000 Mal pro Sekunde abbilden kann und dabei zum ersten Mal den Durchgang von elektrischen Impulsen im Millisekundenbereich durch Neuronen aufzeichnet.

“Das ist wirklich aufregend, denn wir sind jetzt in der Lage, etwas zu tun, was die Menschen vorher nicht wirklich tun konnten”, sagte die leitende Forscherin Na Ji, eine außerordentliche Professorin der UC Berkeley für Physik sowie für Molekular- und Zellbiologie.

Die neue Bildgebungstechnik kombiniert Zwei-Photonen-Fluoreszenz-Mikroskopie und volloptisches Laser-Scanning in einem hochmodernen Mikroskop, das einen zweidimensionalen Schnitt durch den Neokortex des Mäusehirns bis zu 3.000 Mal pro Sekunde abbilden kann. Das ist schnell genug, um elektrische Signale zu verfolgen, die durch die Schaltkreise des Gehirns fließen.

Mit dieser Technik können Neurowissenschaftler wie Ji nun elektrische Signale während ihrer Ausbreitung durch das Gehirn takten und letztlich nach Übertragungsproblemen im Zusammenhang mit Krankheiten suchen.

Ein wesentlicher Vorteil der Technik ist, dass sie es Neurowissenschaftlern ermöglicht, die Hunderte bis Zehntausende von Inputs zu verfolgen, die eine bestimmte Gehirnzelle von anderen Gehirnzellen erhält, einschließlich derer, die die Zelle nicht zum Feuern veranlassen. Diese Inputs, die entweder das Neuron anregen oder hemmen, summieren sich zu einem Crescendo, das die Zelle dazu veranlasst, ein Aktionspotenzial auszulösen und Informationen an andere Neuronen weiterzuleiten.

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Von Elektroden zur Fluoreszenz-Bildgebung

Die typische Methode zur Aufzeichnung des elektrischen Feuers im Gehirn, über im Gewebe eingebettete Elektroden, erkennt im Laufe der Millisekunden-Spannungsänderungen nur die Blips von einigen wenigen Neuronen. Mit der neuen Technik kann das eigentliche feuernde Neuron lokalisiert und der Weg des Signals Millisekunde für Millisekunde verfolgt werden.

“Bei Krankheiten passieren viele Dinge, noch bevor man sieht, wie die Neuronen feuern, wie all die unterschwelligen Ereignisse”, sagte Ji, ein Mitglied des Helen-Wills-Neurowissenschaftlichen Instituts der UC Berkeley. “Wir haben noch nie untersucht, wie sich eine Krankheit mit einem subschwelligen Input verändern wird. Jetzt haben wir einen Griff, um das zu behandeln.”

Ji und ihre Kollegen berichteten in der März-Ausgabe der Zeitschrift Nature Methods über die neue Bildgebungstechnik. In derselben Ausgabe veröffentlichten sie und andere Kollegen auch eine Arbeit, die eine andere Technik zur Abbildung von Kalziumsignalen über einen Großteil der gesamten Gehirnhälfte der Maus auf einmal demonstriert, eine Technik, die ein “Mesoskop” mit breitem Sichtfeld, Zwei-Photonen-Bildgebung und Bessel-Fokus-Scanning verwendet. Die Kalziumkonzentration ist mit Spannungsänderungen verbunden, wenn die Signale durch das Gehirn übertragen werden.

“Dies ist das erste Mal, dass jemand in drei Dimensionen die neurale Aktivität eines so großen Gehirnvolumens auf einmal gezeigt hat, was weit über die Möglichkeiten von Elektroden hinausgeht”, sagte Ji. “Darüber hinaus gibt uns unser bildgebender Ansatz die Möglichkeit, die Synapsen jedes einzelnen Neurons aufzulösen.

Synapsen sind die Stellen, an denen Neurotransmitter von einer Nervenzelle freigesetzt werden, um eine andere zu erregen oder zu hemmen.

Eines von Ji’s Zielen ist es, zu verstehen, wie Neuronen über große Bereiche des Gehirns hinweg interagieren und schließlich erkrankte Schaltkreise lokalisieren, die mit Hirnstörungen in Verbindung stehen.

“Bei Hirnstörungen, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen, werden nicht nur ein einzelnes Neuron oder einige wenige Neuronen krank”, sagte Ji. “Wenn man also diese Krankheiten wirklich verstehen will, möchte man in der Lage sein, so viele Neuronen wie möglich über verschiedene Hirnregionen hinweg zu betrachten. Mit dieser Methode können wir uns ein viel umfassenderes Bild davon machen, was im Gehirn passiert.

Zwei-Photonen-Mikroskopie

Ji und ihre Kollegen sind in der Lage, in das Gehirn zu schauen, dank Sonden, die an bestimmte Zelltypen geheftet werden können und die fluoreszieren, wenn sich die Umgebung ändert. Um Spannungsveränderungen in Neuronen zu verfolgen, setzte ihr Team zum Beispiel einen von Co-Autor Michael Lin von der Stanford University entwickelten Sensor ein, der fluoreszierend wird, wenn sich die Zellmembran depolarisiert, wenn sich ein Spannungssignal entlang der Zellmembran ausbreitet.

Die Forscher beleuchten diese fluoreszierenden Sonden dann mit einem Zwei-Photonen-Laser, wodurch sie Licht aussenden bzw. fluoreszieren, falls sie aktiviert wurden. Das emittierte Licht wird von einem Mikroskop erfasst und zu einem 2D-Bild kombiniert, das den Ort der Spannungsänderung oder das Vorhandensein einer bestimmten Chemikalie, wie z.B. des Signal-Ions Kalzium, zeigt.

Durch schnelles Abtasten des Gehirns mit dem Laser, ähnlich wie eine Taschenlampe, die nach und nach die Szene in einem abgedunkelten Raum enthüllt, können die Forscher Bilder einer einzelnen, dünnen Schicht des Neokortexes erhalten. Das Team war in der Lage, 1.000 bis 3.000 vollständige 2D-Scans einer einzelnen Hirnschicht pro Sekunde durchzuführen, indem es einen der beiden rotierenden Spiegel des Lasers durch einen optischen Spiegel ersetzte – eine Technik, die als Freiraum-Winkel-Chirp-verstärkte Verzögerung (FACED) bezeichnet wird. FACED wurde von Kevin Tsia, dem Co-Autor der Arbeit, an der Universität Hongkong entwickelt.

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