Inaktive Pillenbestandteile könnten die Dosis Ihrer Medikamente erhöhen.

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Die durchschnittliche Medikation enthält eine Mischung aus acht “inaktiven” Inhaltsstoffen, die den Pillen hinzugefügt werden, damit sie besser schmecken, länger halten und die Wirkstoffe in ihnen stabilisieren. Einige dieser Zusatzstoffe werden nun genauer auf ihre Fähigkeit hin untersucht, bei einigen Patienten allergische Reaktionen zu verursachen. Aber jetzt haben die Forscher des MIT in einer neuen Wendung entdeckt, dass zwei weitere inaktive Inhaltsstoffe die Stärke der Medikamente zum Nutzen einiger Patienten tatsächlich erhöhen können.

In einer am 17. März in Cell Reports veröffentlichten Studie berichten Forscher, dass Vitamin-A-Palmitat, ein übliches Ergänzungsmittel, und Gummiharz, ein beliebtes Überzugsmittel für Pillen und Kaugummi, Hunderte von Medikamenten, von Blutgerinnungsmitteln und Krebsmedikamenten bis hin zu rezeptfreien Schmerzmitteln, wirksamer machen könnten. Sie skizzieren auch eine Methode zur Nutzung des maschinellen Lernens, um andere inaktive Inhaltsstoffe mit ungenutztem therapeutischen Wert zu finden.

“Alles, was Sie einnehmen, hat eine potenzielle Wirkung, aber diese Wirkung auf die molekulare Ebene zurückzuverfolgen, kann eine Herkulesarbeit sein”, sagt der leitende Autor der Studie, Giovanni Traverso, ein Assistenzprofessor in der Abteilung für Maschinenbau und ein Gastroenterologe am Brigham and Women’s Hospital. “Das maschinelle Lernen gibt Ihnen die Möglichkeit, den Suchraum einzugrenzen.”

Die Forscher konzentrierten ihre Suche auf zwei Proteine im Körper, die für ihre übergroße Rolle bei der Medikamentenverabreichung bekannt sind: das Transportprotein P-Glykoprotein (P-gp) und das Stoffwechselprotein UDP-Glucuronosyltranferase-2B7 (UGT2B7). Eines oder beide sind an der Modulation der Wirkung von 20 Prozent der fast 1.900 von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Medikamente beteiligt.

Die Forscher wollten wissen, ob einer der 800 von der FDA zugelassenen Lebensmittel- und Arzneimittelzusätze die Funktion eines der beiden Proteine verfälscht. Ein Screening aller 800 Verbindungen von Hand wäre mühsam und teuer. Also bauten sie stattdessen eine Computerplattform, um die Arbeit für sie zu erledigen, und passten eine Methode an, die von Pharmaunternehmen verwendet wird, um Wechselwirkungen zwischen Medikamenten auszuschließen.

Sie fütterten das System mit den chemischen Strukturen der 800 inaktiven Inhaltsstoffe der FDA sowie mit Millionen von Medikamenten und anderen Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von Enzymen beeinträchtigen. Dann baten sie die Plattform, vorherzusagen, welche Lebensmittel- und Medikamentenzusätze am ehesten P-gp und UGT2B7 stören und die Wirksamkeit eines Medikaments verändern würden, indem sie mehr in den Körper eindringen lassen, im Falle von P-gp, oder seinen Austritt verlangsamen, wie bei UGT2B7.

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Durch maschinelles Lernen konnten die Forscher schnell Vergleiche zwischen Millionen von Medikamenten und inaktiven Inhaltsstoffen anstellen, um die Zusatzstoffe zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten eine Wirkung haben. Zwei Spitzenkandidaten tauchten auf: Vitamin A-Palmitat als vorausgesagter Inhibitor von P-gp und Abietinsäure, ein Bestandteil von Gummiharz (im Grunde Baumharz), als vorausgesagter Inhibitor von UGT2B7.

Als nächstes gingen die Forscher dazu über, die Vorhersagen des Computers im Labor physikalisch zu testen. In einem Experiment gaben sie Mäusen mit Vitamin A angereichertes Wasser, gefolgt von einer normalen Dosis des Blutgerinnsels, Warfarin. Mit einem einfachen Bluttest bestätigten sie, dass die Mäuse 30 Prozent mehr Medikamente aufgenommen hatten, ein starker Hinweis darauf, dass Vitamin A die Aufnahme von Warfarin verbessert hatte.

In einem zweiten Versuch behandelten sie ein kleines Stück Schweineleber mit einer Substanz, die ihre Fähigkeit zur Fluoreszenz verliert, wenn UGT2B7 sie verdaut. Als Abietinsäure hinzugefügt wurde, fluoreszierte die Substanz weiter. Die Medikamentenentwickler verwenden den Test, um zu bestätigen, dass ein Medikament als Enzyminhibitor wirkt, und hier bestätigten die Forscher, dass die Abietinsäure tatsächlich, wie vorhergesagt, auf UGT2B7 abzielte. Obwohl kein eigentliches Medikament getestet wurde, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Gummiharz, wenn es zusammen mit einem gewöhnlichen Schmerzmittel wie Ibuprofen eingenommen wird, seine Stärke erhöhen könnte, so Traverso, ähnlich wie Vitamin A bei Mäusen.

Methoden des maschinellen Lernens helfen zunehmend bei der Identifizierung und Entwicklung neuer Medikamente. Bei einer kürzlich gemachten Entdeckung verwendeten die Forscher des MIT einen Algorithmus zum maschinellen Lernen, um ein völlig neues Antibiotikum im Drug Repurposing Hub zu finden, einer Datenbank mit Verbindungen, die für den menschlichen Gebrauch zugelassen sind oder derzeit überprüft werden. Die Verbindung, die sich als Vorschlag für eine Diabetes-Behandlung im Verborgenen verbirgt, wurde identifiziert, weil der Algorithmus keine vorgefassten Vorstellungen davon hatte, wie ein bakterientötendes Mittel aussehen sollte.

Ähnlich wie der Drug Repurposing Hub ist die Liste der inaktiven Inhaltsstoffe der FDA ein großer Anziehungspunkt für Medikamentenentwickler. Die Inhaltsstoffe sind bereits auf dem Markt, auch wenn sie noch nicht für eine neue Verwendung zugelassen sind, sagt der Hauptautor der Studie, Daniel Reker, ein Postdoc des Schweizerischen Nationalfonds am Koch-Institut für Integrative Krebsforschung am MIT. Wenn eine vielversprechende biologische Assoziation aufgedeckt wird, kann die Entdeckung schnell in klinische Studien überführt werden. Dagegen kann es Jahre dauern, bis die Sicherheit von neuen Molekülen, die im Labor synthetisiert oder entdeckt werden, getestet ist.

“Während weitere Tests notwendig sind, um zu verstehen, wie stark diese Effekte beim Menschen sind, haben unsere Algorithmen neue Schlussfolgerungen gezogen, die sich unmittelbar auswirken könnten”, sagt Reker. “Die Entdeckung von Medikamenten ist ein so langer und kostspieliger Prozess, dass wir begeistert sind.

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