Neue Erkenntnisse geben Aufschluss über selektive Therapeutika für IDH1-mutiertes Gliom.

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Die Ergebnisse einer neuen Studie unter der Leitung von Prof.

Xu Guowang vom Dalian Institute of Chemical Physics (DICP) der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und Prof.

Yang Chunzhang vom National Cancer Institute geben Aufschluss über selektive Therapeutika für IDH1-mutierte Gliome, die auf den Glutathion-Syntheseweg abzielen.Die Studie wurde am 14.

April in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht.

Das Gliom ist die häufigste Form eines primären Hirntumors.

Die Isocitrat-Dehydrogenase I (IDH1)-Mutation ist eine krebsassoziierte Mutation, die bei Patienten mit Gliom sehr häufig vorkommt.

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Obwohl die onkogene Rolle der IDH1-Mutation bei mehreren soliden menschlichen Tumoren nachgewiesen wurde, sind selektive Therapeutika für IDH1-mutierte Malignome nach wie vor nicht verfügbar.Die Forscher zeigten, dass die Glutathion-de-novo-Synthese eine wesentliche Rolle in IDH1-mutierten Krebszellen spielt.

Die Glutathion-Synthese wurde durch einen Transkriptionsfaktor NF-E2-verwandter Faktor 2 (Nrf2) kontrolliert, der die Genexpression für den antioxidativen Stoffwechselweg steuert.

“Unsere In-vitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Störung des Nrf2-gesteuerten Glutathion-Synthesewegs eine synergistische Letalität mit einer neomorphen IDH1-Mutation etabliert”, sagte Prof.

Xu.Triptolid, ein Diterpenoid-Epoxid aus Tripterygium wilfordii, diente als potenter Nrf2-Inhibitor.

” Triptolid zeigte in vitro und in vivo eine selektive Zytotoxizität gegenüber patienteneigenen IDH1-mutierten Gliomzellen.

Darüber hinaus haben wir den Antikrebsmechanismus von Triptolide untersucht.

sagte Yang.Mechanistisch gesehen beeinträchtigte Triptolid die Expression von GCLC, GCLM und SLC7A11, wodurch der Glutathion-Stoffwechsel gestört wurde und eine synthetische Letalität mit reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die aus der neomorphen Aktivität der IDH1-Mutante stammen, etabliert wurde.

Die Studie hebt Triptolid als einen wertvollen therapeutischen Ansatz hervor….

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