Wissenschaftler finden einen neuen Weg, das krebserzeugende HPV-Virus zu blockieren.

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Das humane Papillomavirus (HPV) ist die Hauptursache für mehrere Krebsarten, darunter Gebärmutterhalskrebs, an dem jedes Jahr fast 300.000 Frauen auf der ganzen Welt sterben. Obwohl Impfstoffe eine bewährte erste Verteidigungslinie gegen eine HPV-Infektion bieten, suchen die Forscher weiterhin nach zusätzlichen Möglichkeiten, sich gegen das Virus zu schützen.

In einer neuen Studie, die heute in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, haben Forscher des Yale Cancer Center (YCC) im Prinzip einen neuen biologischen Ansatz aufgezeigt, der eine HPV-Infektion stoppen kann. Diese Methode könnte letztendlich nicht nur bei der Behandlung von HPV, sondern auch von anderen Viren sowie von nicht-viralen Krankheiten helfen, die derzeit als “nicht heilbar” gelten, so die Forscher.

“Wir zeigen, dass sehr kurze Peptide [Fragmente eines Proteins] das HPV-Virus daran hindern können, Zellen zu infizieren”, sagte der leitende Autor Dr. Daniel DiMaio, stellvertretender Direktor des YCC, der Waldemar Von Zedtwitz-Professor für Genetik und Professor für molekulare Biophysik und Biochemie sowie für therapeutische Radiologie. “Diese Forschung bestätigt unser Modell dafür, wie HPV Zellen infiziert. Sie zeigt auch, dass der intrazelluläre Handel mit einem Virus das Ziel eines neuen antiviralen Ansatzes sein könnte”.

HPV wird durch einen membrangebundenen Sack, das Endosom genannt wird, in die Zelle transportiert. Ein HPV-Protein, das als L2 bekannt ist, enthält ein als “zelldurchdringendes Peptid” bezeichnetes Segment, das durch die Membran des Endosoms in das Zellinnere hineinragt. Dort bindet eine Sequenz von L2 neben dem zelldurchdringenden Peptid an ein als Retromer bezeichnetes Zellprotein. Das Retromer bringt das Virus dann in einen zellulären Transportmechanismus, den so genannten retrograden Pfad, der das Virus im Zellkern absetzt, wo es beginnen kann, Kopien von sich selbst herzustellen.

Frühere Forschungen des DiMaio-Labors ergaben, dass die Kernmaschinerie des zelldurchdringenden Peptids überraschend kurz ist. Peptide bestehen aus Aminosäuren, und eine Sequenz von nur sechs Aminosäuren war erforderlich, damit das Peptid die Zellmembranen durchdringen kann, während eine Sequenz von nur drei Aminosäuren erforderlich war, um an das Retromerprotein zu binden.

“Wir erkannten, dass wir ein kurzes Peptid synthetisieren konnten, das ausreichen sollte, um durch die Zellmembran zu gelangen, das Retromer zu binden und die Infektion zu blockieren, also beschlossen wir, das zu testen”, sagte DiMaio. “Das erste Peptid, das wir ausprobierten, funktionierte.”

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Als die Ermittler die synthetisierten zelldurchdringenden Peptide in ein Kulturmedium aus menschlichen Zellen gaben, sahen sie, dass die Peptide in das Zytoplasma eindrangen und sich an das Retromer banden. Als die Wissenschaftler die Zellen dann mit HPV infizierten, konnte das Virus nicht mehr an das Retromer binden und das Endosom verlassen, weil das Retromer durch das Peptid gebunden war und die Infektion blockiert wurde.

Die Yale-Forscher zeigten, dass diese Peptid-Hemmung auch nach der Entfernung der Peptide fortbesteht. “Wir wissen eigentlich nicht, wie lange das Peptid aktiv ist, aber die Wirkung kann irreversibel sein”, fügte DiMaio hinzu. “Es sieht auch so aus, als ob das Virus aus der Zelle verschwindet. Die Zelle hat eine Art und Weise, zu spüren, dass die Infektion nicht normal verläuft, also wird sie das Virus los.

In Folgeexperimenten mit Kollegen der Universität von Wisconsin zeigten die Wissenschaftler, dass dieses zelldurchdringende Peptid auch die HPV-Infektion bei Mäusen hemmt. Diese Grundlagenforschung könnte auf neue Arten von Anti-HPV-Behandlungen hindeuten, die notwendig sind, sagte DiMaio.

Obwohl Impfstoffe immer die beste Grundlage zur Verhinderung von HPV-Infektionen sein werden, sagte DiMaio: “Die grosse Mehrheit der Menschen weltweit ist nicht geimpft, insbesondere in den Entwicklungsländern, wo die meisten Fälle von Gebärmutterhalskrebs auftreten”. Zudem schützten die derzeitigen Impfstoffe nicht gegen alle HPV-Stämme, sagte er.

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