DNA-Schäden und fehlerhafte Reparatur verursachen gemeinsam Mutationen

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Forscher des Europäischen Bioinformatik-Instituts (EMBL-EBI) des EMBL, der Universität Dundee und des Wellcome Sanger Institute analysierten über 2700 Genome von C.elegans-Würmern, um die Ursachen von Mutationen besser zu verstehen.

Ihre Ergebnisse, die heute in Nature Communications veröffentlicht wurden, charakterisieren, wie DNA-Mutationen durch die kombinierte Wirkung von DNA-Schäden und ungenauen DNA-Reparaturmechanismen entstehen.Die DNA einer Zelle ist ständig physikalischen und chemischen Belastungen – oder Genotoxinen – ausgesetzt, die sie schädigen und Mutationen verursachen können.

Zellen verfügen jedoch über eine Unzahl von Reparaturmechanismen, um DNA-Läsionen kurz nach ihrer Entstehung zu fixieren.

Gelegentlich scheitert der restaurative Reparaturprozess, entweder durch zusätzliche Fehler oder dadurch, dass die DNA-Läsionen gar nicht erst entdeckt werden.

Dies führt zu Mutationen, die die Hauptursache für Krebs sind.Man nahm an, dass viele Genotoxine, wie die im Tabakrauch gefundenen, eine einzigartige Folge von Mutationen im Genom verursachen, die als Mutationssignatur erkennbar sind.

Der Nachweis solcher Signaturen bei Krebs ermöglicht es den Wissenschaftlern, die Ursache des Schadens überhaupt erst zu ermitteln und die Prognose und Behandlung zu erleichtern, indem sie auf bestimmte Schwachstellen hinweisen”, erklärt Nadezda Volkova, kürzlich promovierte Doktorandin am EMBL-EBI.Viele Mutationssignaturen, die in Krebsgenomen beobachtet werden, scheinen sich jedoch nicht auf ein einzelnes Genotoxin zu beziehen, und andere scheinen auf eine Kombination von Faktoren zurückzuführen zu sein.

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Um den Ursprung dieser Signaturen zu verstehen, testeten Volkova und Kollegen die Auswirkungen von mehr als 150 Kombinationen von zwölf Genotoxinen auf C.-elegans-Würmer, deren DNA-Reparaturmechanismen entweder unverändert oder fehlerhaft waren.

Die Wissenschaftler wiesen experimentell nach, dass Mutationssignaturen aus einer kombinierten Wirkung von DNA-Schäden und spezifischen Reparaturmechanismen resultieren.DNA-Reparatur und Mutationssignaturen “Viele der DNA-Veränderungen, die wir in unserer Studie beobachtet haben, treten auch bei menschlichem Krebs auf, aber wir haben festgestellt, dass Mutationssignaturen variabler sind, als wir bisher dachten”, sagt Volkova.

Die….

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