Hit-to-Lead-Studien zu einer neuartigen Serie von niedermolekularen DHODH-Inhibitoren

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Das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH), eine wesentliche Komponente für die De-novo-Pyrimidin-Ribonukleotid-Biosynthese, ist in den letzten Jahren als Ziel für die Entwicklung kleiner Moleküle mit antikanzerogener und antiviraler Aktivität wieder aufgetaucht.Im Jahr 2018 veröffentlichte das Labor von Sonia Laín eine umfassende Studie zur Entdeckung einer neuen Klasse von DHODH-Inhibitoren, den so genannten HZ-Verbindungen (Ladds et al, 2018, Nature Comms).

In Zusammenarbeit mit dem Chemical Biology Consortium Sweden und der Drug Discovery and Development Platform am SciLifeLab hat die Gruppe jetzt im Journal of Medicinal Chemistry ein Papier über die Optimierung der HZ-Verbindungen veröffentlicht.Die neuen HZ-Analoga wurden auf der Grundlage einer metabolischen Soft-Spot-Studie entworfen und synthetisiert.

Viele der neuen Verbindungen zeigten eine verbesserte Aktivität im enzymatischen Assay und auf das Zellwachstum/die Lebensfähigkeit einer Melanom-Zelllinie und waren bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen wirksam.

Darüber hinaus waren die Wirkstoffe in der Lage, die Transkriptionsfaktorfunktion des p53-Tumorsuppressors in einer Krebszelllinie zu aktivieren und hatten leichte Auswirkungen auf menschliche normale Fibroblastenzellen.

Die Spezifität der Verbindungen für den De-novo-Pyrimidin-Biosyntheseweg in Zellen wurde durch Standardkontrollexperimente für diese Art von Inhibitoren nachgewiesen, die darin bestehen, das Zellkulturmedium mit einem Überschuss an Uridin zu ergänzen, um den Pyrimidin-Ribonukleotid-Rückgewinnungsweg zu fördern.

Auf der Grundlage von In-vitro-Stoffwechselstabilitäts- und Löslichkeitsstudien sowie eines Kontroll-Kinase-Screens mit mehr als 400 Kinasen identifizierte die Gruppe eine Leitverbindung für die HZ-Serie.In einer Reihe von Experimenten zur Bewertung der Sicherheit von DHODH-Inhibitoren werden Daten präsentiert, die darauf hinweisen, dass die pharmakologische Hemmung von DHODH unter unseren Versuchsbedingungen keine DNA-Schäden an Zellen verursacht.

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Unsere Daten zeigen, dass die beste Verbindung aus dieser Studie die Eigenschaften einer Leitsubstanz hat, aus der ein klinischer Kandidat….

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